Lewis nasceu em Los Angeles, Califórnia. Seu pai é o ator Geoffrey Lewis e sua mãe, Glenis Batley, é designer gráfica; seus pais se divorciaram quando ela tinha dois anos de idade. Ela tem dois irmãos, Lightfield e Peter, e duas irmãs, Dierdre e Brandy. Lewis queria ser atriz desde os seis anos de idade, e estreou na TV aos doze.
Lewis participou de mais de quarenta longa metragens e filmes feitos para a TV. Foi indicada aos Oscar de "Melhor Atriz Coadjuvante" em 1992 pelo filme Cape Fear. Foi também indicada ao Emmy em 2001, por sua performance em My Lousiana Sky.
Lewis tem uma carreira paralela de cantora, liderando o grupo Juliette and the Licks, lançando vários álbuns. Entre seus colaboradores está a compositora Linda Perry. Lewis participou inclusive de três faixas do CD Always Outnumbered, Never Outgunned, do grupo de música eletrônica The Prodigy. Em 2006 ela foi incluída na lista de "Mulheres mais quentes do Rock" da revista Bender.Aos 14 anos de idade ela abandonou os seus pais e foi viver com a família de uma amiga, a atriz Karen Black, antes de mudar-se para o seu próprio apartamento. Abandonando também o colegial, ela acabou entrando em verdadeiros problemas com a lei, por dirigir ilegalmente aos 15 anos e também por ser presa em uma boate por ser menor de idade. Aos 20 anos, ela acabou indo para uma clínica de reabilitação devido aos seu vício em drogas.
Lewis namorou o ator Brad Pitt por alguns anos, co-estrelando com ele os filmes Kalifornia e Too Young to Die?. Se casou com o skatista profissional Steve Berra em 1999, divorciando-se pouco depois.
- 1987 - Home Fires (TV)
- 1988 - Loucos a beira do abismo (Meet the Hollowheads)
- 1988 - Minha noiva é uma extra-terrestre (My Stepmother Is a Alien)
- 1989 - Runnin' kind, The
- 1989 - Férias frustradas de Natal (National Lampoon's Christmas Vacation)
- 1990 - Dias de violência (To Young to Die?) (TV)
- 1991 - Cabo do medo (Cape Fear)
- 1991 - Corações partidos (Crooked Hearts)
- 1992 - Maridos e esposas (Husbands and Wives)
- 1992 - Aquela noite (That Night)
- 1993 - Kalifornia (Kalifornia)
- 1993 - Gilbert Grape - Aprendiz de Sonhador (What's Eating Gilberg Grape?)
- 1993 - O sangue de Romeu (Romeo Is Bleeding)
- 1994 - Um dia de louco (Mixed Nuts)
- 1994 - Assassinos por natureza (Natural Born Killers)
- 1995 - Estranhos prazeres (Strange Days)
- 1995 - Diário de um adolescente (The Basketball Diaries)
- 1996 - Audition, The
- 1996 - O entardecer de uma estrela (The Evening Star)
- 1996 - Um drink no inferno (From Dusk Till Dawn)
- 1997 - Full tilt boogie
- 1998 - Some girl
- 1999 - O quarto andar (The 4th Floor)
- 1999 - Simples como amar (The Other Sister)
- 2000 - Procura-se um amor em Barcelona (The Gaudi Afternoon)
- 2000 - Room to rent
- 2000 - A sangue frio (The Way of the Gun)
- 2001 - Armitage: Dual Matrix
- 2001 - Picture Claire
- 2001 - My Louisiana sky (TV)
- 2002 - Nunca mais (Enough)
- 2003 - Garganta do diabo (Cold Creek Manor)
- 2003 - Muraya
- 2003 - Dias incríveis (Old School)
- 2003 - Hysterical Blindness (TV)
- 2004 - Aurora Borealis
- 2004 - Starsky & Hutch - Justiça em dobro (Starsky & Hutch)
- 2004 - Blueberry
- 2004 - Chasing Freedom (TV)
- 2005 - Daltry Calhoun
- 2005 - Grilled
- 2007 - Pegar e Largar (Catch and Release)
- 2010 - Garota Fantástica (Whip It!)
- 2010 - The Switch
Premiações
- Indicação ao Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Cabo do Medo" (1991).
- Indicação ao Globo de Ouro de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Cabo do Medo" (1991).
- Indicação ao Independent Spirit Awards de Melhor Atriz Coadjuvante, por "Hysterical Blindness" (2003).
- Prêmio de Melhor Atriz, no Festival de Veneza, por "Assassinos por Natureza" (1994).
- 2 indicações ao MTV Movie Awards de Melhor Beijo, por "Cabo do Medo" (1991) e "Assassinos por Natureza" (1994).
- Indicação ao MTV Movie Awards de Melhor Dupla, por "Assassinos por Natureza" (1994).
- Indicação ao Framboesa de Ouro de Pior Atriz Coadjuvante, por "Simples como Amar" (1999).
